La perdita di NECTIN1 innesca la diffusione del melanoma in seguito alla deplezione locale di IGF1

Nature Genetics volume 54, pagine 1839–1852 (2022)Citare questo articolo

5053 accessi

3 citazioni

24 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

La genetica del cancro ha scoperto molte vie oncogeniche e di soppressione del tumore, ma poche alterazioni hanno rivelato meccanismi coinvolti nella diffusione del tumore. Qui, abbiamo esaminato il ruolo della terza delezione cromosomica più significativa nel melanoma umano che inattiva il gene della giunzione aderente NECTIN1 nel 55% dei casi. Abbiamo scoperto che la perdita di NECTIN1 stimola la migrazione delle cellule di melanoma in vitro e la diffusione in vivo sia nel pesce zebra che nei tumori umani, specificamente in risposta alla diminuzione della segnalazione di IGF1. Nei campioni bioptici di melanoma umano, le giunzioni aderenti sono state osservate esclusivamente in aree con bassi livelli di IGF1, ma non nei tumori con deficit di NECTIN1. Il nostro studio stabilisce NECTIN1 come uno dei principali determinanti della diffusione del melanoma e scopre un controllo genetico della risposta ai segnali microambientali.

Una sfida clinica nei tumori solidi rimane la formazione di metastasi1. Nel melanoma, la disseminazione del tumore è la principale causa di mortalità2. Sebbene pochi studi abbiano implicato lesioni genetiche nella diffusione del tumore3, i primi lavori sul cancro del pancreas hanno rilevato cloni metastatici all'interno di tumori primari parentali e hanno suggerito l'assenza di una firma genetica delle metastasi4. Più recentemente, il confronto genomico delle metastasi e dei tumori primari corrispondenti non è riuscito a identificare i fattori genetici della diffusione del tumore5,6,7, indicando un ruolo dei meccanismi autonomi delle cellule non tumorali nelle metastasi8. I relativi contributi delle alterazioni genetiche e dei segnali provenienti dal microambiente tumorale ai tratti metastatici rimangono controversi9.

Gli eventi precoci implicati nell'invasione tumorale locale o nel distacco delle cellule dal tumore primario, come le alterazioni dell'adesione cellula-cellula10, sono stati ampiamente studiati nei tumori epiteliali. Ad esempio, è stato segnalato che la perdita di E-caderina promuove la metastasi nel cancro del pancreas11 e la transizione epitelio-mesenchimale (EMT) funge da motore precoce delle metastasi12,13. Tuttavia, il ruolo dell’adesione cellula-cellula rimane sfuggente nei tumori non epiteliali come il melanoma. I melanociti stessi emergono dalla cresta neurale durante lo sviluppo embrionale e quindi possiedono caratteristiche più mesenchimali che epiteliali14. È stato dimostrato che la perdita di espressione della E-caderina favorisce la progressione del melanoma interrompendo le interazioni tra melanociti e cheratinociti vicini in esperimenti di cocoltura15, e differenze nei modelli di caderina, in particolare un passaggio da E-caderina a N-caderina, sono state notate nelle metastasi del melanoma rispetto ai tumori primari16. Tuttavia, mancano prove funzionali che spieghino il contributo dei cambiamenti di adesione cellula-cellula alla diffusione metastatica dei tumori non epiteliali.

Qui, abbiamo identificato le delezioni del gene NECTIN1 come un frequente fattore di diffusione del melanoma. NECTIN1 è una molecola di adesione che può impegnarsi in interazioni omotipiche o eterotipiche tra due cellule17,18 per stabilire giunzioni aderenti precoci19. Abbiamo scoperto che la perdita di NECTIN1 modifica la risposta delle cellule di melanoma alla segnalazione del fattore di crescita microambientale simile all'insulina 1 (IGF1) controllando il passaggio dall'adesione cellula-cellula all'adesione cellula-matrice. Questo meccanismo integra lo stato delle giunzioni aderenti e la concentrazione del fattore di crescita locale per indirizzare la decisione delle cellule tumorali di rimanere nella nicchia o di andarsene.

Analizzando le alterazioni del numero di copie20,21 nella coorte The Cancer Genome Atlas (TCGA) di 363 melanomi umani, abbiamo scoperto che la terza delezione focale più significativa in chr11q23.3 conteneva solo il gene NECTIN1 (Fig. 1a e Dati estesi Fig. 1a ,B). Sebbene la perdita biallelica di NECTIN1 sia stata rilevata nel 4,4% dei casi (16 casi), la metà dei melanomi presentava delezioni superficiali (186 casi) per un totale di una frequenza complessiva di delezione del 55% (Fig. 1b). La maggior parte delle delezioni hanno interessato l'intero locus, con delezioni superficiali che probabilmente eliminano un allele NECTIN1 e determinano una perdita eterozigote (Dati estesi Fig. 1c, d). La perdita di NECTIN1 non era correlata ad alcuna alterazione dei principali oncogeni (BRAF e NRAS) o dei geni soppressori del tumore (NF1, CDKN2A, TP53 e PTEN) (Dati estesi Fig. 1e). L'espressione dell'mRNA di NECTIN1 era correlata al numero di copie lineari (Dati estesi Fig. 2a), con campioni di melanoma umano con delezioni profonde o superficiali di NECTIN1 che esprimevano significativamente meno mRNA di NECTIN1 rispetto ai campioni diploidi (Dati estesi Fig. 2b). L'immunoistochimica per NECTIN1 nel melanoma umano ha rivelato che i livelli di proteina NECTIN1 erano significativamente più bassi nelle metastasi rispetto ai tumori primari (Fig. 1c, d e Dati estesi Fig. 2c). Le metastasi erano sovrarappresentate tra i campioni con bassa colorazione NECTIN1 mentre i campioni con NECTIN1 alta erano arricchiti per melanomi primari (Dati estesi Fig. 2d). Nel melanoma umano, lo stato di NECTIN1 non era correlato all'espressione di E-caderina, un altro componente della giunzione aderente la cui perdita è stata collegata alla progressione metastatica in più tumori (Dati estesi Fig. 2e). Anche la coimmunofluorescenza in 20 sezioni di tessuto di melanoma umano non è riuscita a rivelare alcuna correlazione tra i livelli di proteina NECTIN1 e E-caderina (Dati estesi Fig. 2f,g). È importante sottolineare che le delezioni di NECTIN1 erano associate a una sopravvivenza globale inferiore dei pazienti con melanoma cutaneo (Fig. 1e). Insieme, questi dati nominano NECTIN1 come un gene frequentemente alterato nel melanoma con un potenziale ruolo nelle metastasi.